Infekterade celler har uppmärksammats för sin förmåga att “känna och undvika” och slå tillbaka mot immunsystemet. Primär bröstcancer, å andra sidan, har lyckats undvika en riktad terapi och är mycket resistenta mot nya immunterapitekniker. Cirka 140 000 patienter per år diagnostiseras i USA, vilket gör den till den vanligaste formen av cancer hos amerikanska kvinnor.
Trots detta är lite känt om hur olika aspekter av cancerimmunsystemet – inklusive stimulering och hämning genom signalvägar – regleras och hur de skiljer sig från friska vävnader. I en ny studie publicerad i EMBO Molecular Medicine har ett forskarlag under ledning av Helsingfors universitet och Helsingfors universitetssjukhus identifierat de receptormolekyler som mest stimulerar cellernas beteende och som hindrar dem från att motstå immunterapi. Dessa molekyler, som finns i större antal i bröstcancer, sågs tidigare i andra cancertyper.
“Vid bröstcancer tillåter stimulering av T-cellsignalering cancercellerna att migrera och djupt ner till de två lymfkörtlarna att metastasera och bli förankrade på ytan av andra delar av kroppen. På så sätt kan immunterapi riktas mot tumören för att motstå immunterapi”, säger Hernitsen Alexandra, medförfattare till studien och postdoktoral forskare vid Institutet för cancerforskning, Helsingfors universitet och Helsingfors universitetssjukhus.
Immunterapi bygger på upptäckten att specialiteter som cancer ofta är resistenta mot nyare terapier och att en ny immunterapi kan vara effektivare och säkrare när den fungerar mot immunterapiresistenta tumörceller. Med immunterapi aktiveras kroppens immunförsvar, åstadkommer ett specifikt immunsvar och attackerar tumörceller. Immunterapi med molekylära “chage” -proteiner – material och ämnen som kan redigeras – är ett exempel på detta. Modifierad på komplexa sätt för att överaktivera specifika signalvägar, såsom att öka aktiviteten hos naturliga mördarceller, har immunterapi blivit en teknik som används i årtionden.
Problemet var att för att ta reda på hur cancerceller använder chagemolekyler visade forskarna att T-cellsaktiviteten ökade med en faktor åtta, signifikant högre i Ch-behandlingsresistenta tumörer än i normala vävnader. De fann också att detta mål uppnåddes genom att använda inte särskilt effektiva molekyler.
“Inklusive dessa och andra experiment visade vår forskning att lågriskcancer nådigt bestämde sig för att göra det lättare för sig att bli av med en mycket viktig molekyl”, förklarar Hernitsen Alexandra, som kommer att hålla konferensen den 22 juni. – Jag tror att det är bra för patienterna och läkarna. Utan en molekyl fungerar läkemedlen inte bra och du blir resistent mot alla metoder för att behandla sjukdomen. Det finns läkemedel som vi fortfarande inte har bra antitumörsvar, och som orsakar biverkningar. Och cancer svarar inte på dessa medel, vi behöver bättre förberedelse av cellerna och i vissa fall en kombination av chages och programmerade celldödsfrigörelser.
Trots att det har tagit forskarna mer än ett decennium har alla stora forskare börjat visa att när molekylerna förändras för att döda cancerceller har de en dubbel effekt. “Vanligtvis induceras de gamla molekylerna att anpassa sig till det nya målet och eliminera det. Här behöver cellerna inte anpassa sig eftersom de är undertryckta. Å andra sidan, när läkemedel inte överlever eller blir immunresistenta, försöker cellerna aktivera chages för att öka cellernas förmåga att bryta ner cellerna. Däremot blir högkvalitativa maligna celler känsliga för dessa terapier och dör. Omvänt visades det senare av vår studie att när vi använder de högkvalitativa cellerna istället för de celler som blir resistenta, och när cellerna blir chagas (små, men dominerande celler), blir cellerna mindre dödliga och dödas mindre effektivt.
Forskarna har också gjort två viktiga bidrag till förståelsen av nya resistensmekanismer.
– Genom att undersöka interaktionen mellan chagemolekyler och både dynamiska och stabila cellulära gränssnitt har det blivit tydligt att de gamla cellerna anpassar sitt beteende när kraft appliceras med hjälp av fysiologisk stress som får membranet att slappna av. Så stora exempel på vävnads- och organuttryck av chagekänsliga celler under cancerbehandling är skadliga, vilket resulterar i ökad aktivering av chages och okontrollerbarheten att aktivera chagemolekyler och därmed skapa högre läkemedelsbörda, förklarar Tasi Vuokko, medförfattare till studien.
Resultaten visade också att dessa förändringar i cellernas beteende regleras av cellernas cellkemi och därmed förhindras av chaperonmolekylerna, TGFβ och TFSP90.